Descriptores DeCS: AMINOGLUCOSIDOS.
Fueron dados a conocer en clínica desde 1944, con la introducción del uso de la estreptomicina.1 En la actualidad, el desarrollo farmacológico ha ampliado notablemente la variada disponibilidad de esta familia de antimicrobianos y ofrece alternativas importantes de su uso.1,2
A pesar de sus indeseables efectos tóxicos sobre oído y riñón, su exitoso y continuo uso se atribuye a factores tales como: rápido efecto bactericida dosisdependiente, sinergismo con los betalactámicos, baja resistencia y bajo costo.1-3 Hay varios tipos de aminoglucósidos, ellos son:
Por fermentación: estreptomicina, kanamicina, neomicina, gentamicina y tobramicina.
Semisintéticos: amikacina, dibekacina, netilmicina, sisomicina y isepamina.
Constituyen moléculas hidrofílicas formadas por 2 o más azúcares, unidos a un núcleo hexosa, que suele estar en posición central, mediante enlaces glucosídicos.
A través de la difusión, atraviesan la membrana externa bacteriana y alcanzan el espacio periplasmático. Posteriormente y a través de un mecanismo activo oxigenodependiente, penetran la membrana interna citoplasmática y provocan en ésta, alteraciones de su funcionalismo, se unen finalmente a polisomas e inhiben la síntesis bacteriana.
Su sitio intracelular de acción es la subunidad ribosómica 30s, que provoca error de lectura del RNA-mensajero con producción de una proteína anómala, la cual unido a las alternativas funcionales de la membrana, (induce fuga de sodio, potasio y otros componentes esenciales) producen la muerte bacteriana.1,2
Se absorben rápidamente por vía parenteral, y alcanzan concentraciones plasmáticas máximas entre 30 y 90 minutos por vía intramuscular (IM) y 30 minutos por vía endovenosa (EV).
Su distribución en secreciones y tejidos es baja, poseen una despreciable unión a la proteína (0 - 10 %) y su volumen de distribución (VD) aparente, es de aproximadamente el 25 % del peso corporal magro. Sus concentraciones mayores se alcanzan en corteza renal endolinfa y perilinfa del oído interno.
Las concentraciones obtenidas en el líquido cefalorraquídeo son menores del 10 % del nivel plasmático y a pesar de que en estados inflamatorios de cavidades peritoneal y pericárdica aumentan su penetración, no se consideran tratamiento de elección en la meningitis a gramnegativo, ya que sólo se logran niveles inferiores al 20 %.
La filtración glomerular (FG) constituye su vía de excreción, con una vida media que oscila entre 2 a 3 horas en sujetos con función renal normal y llegan a valores superiores de 20 a 40 veces de lo normal en individuos anéfricos.1-5
Su resistencia natural por falla de penetración de la membrana citoplasmática, se le atribuye fundamentalmente a los anaerobios, los cuales carecen del transporte de oxígeno requerido para esta etapa.1,3,5
Estudios de mecanismos moleculares han observado resistencia ribosomal por mutación cromosómica (resistencia adquirida) en gérmenes tales como la Neisseria, Enterococos, Pseudomona aeruginosa, etc.5,6
Con mayor importancia en la práctica clínica se presenta la resistencia adquirida extracromosómica provocada por enzimas bacterianas capaces de fosforilar, adenilar o acetilar grupos hidróxilos o aminos específicos. Esta resistencia es mediada por plásmidos y factores de transferencia de resistencia, los cuales codifican un gran número de enzimas. Los Enterococos y Estafilococos meticillín resistentes son ejemplos clásicos de esta resistencia.2,6-8
A pesar de la gran utilidad lograda con la asociación de betalactámicos contra esta acción de resistencia, actualmente comienzan a observarse cepas de enterococos capaces de adquirir plásmidos con codificación para betalactamasas.1,4
Los efectos ototóxicos de los AG se observan con una frecuencia del 25 % aproximadamente y su acción tóxica se observa fundamentalmente en tratamientos prolongados, ya que su vida media es 5 veces mayor en los líquidos óticos que en el plasma.11,12
La acción ototóxica ocurre tanto sobre las células vestibulares como cocleares, en ambas, la suspensión temprana del fármaco puede permitir la recuperación antes del daño irreversible de las células vellosas.
Aunque todos los AG son capaces de provocar estas alteraciones, existe una toxicidad preferencial: la vestibular es más vista durante el uso de estreptomicina y gentamicina; la kanamicina, amikacina y neomicina afectan principalmente la función auditiva, la tobramicina, ambas.1,2
Su mecanismo fisiopatogénico aun no ha quedado totalmente dilucidado. Estudios genéticos en humanos han demostrado que la hipersensibilidad a los AG es conferida por variaciones genéticas mitocondriales.11,12 Otros autores, en investigaciones en animales, han demostrado la participación de los niveles hísticos de glutation en la toxicidad de la gentamicina, al alertar su uso en pacientes críticos.13
Entre el 8 y el 25 % de los casos presentan, durante su uso, deterioro leve de la función renal, casi siempre reversible, y existen factores de riesgo que condicionan el desarrollo de ésta: dosis inadecuada, tratamiento prolongado, depleción de sodio, depleción de volumen, uso de furosemida, etc.2
El mecanismo fundamental de nefrotoxicidad de los AG está relacionado con su concentración en el túbulo proximal y su capacidad de interactuar y disrumpir en el metabolismo de los fosfolípidos aniónicos, que provocan cambios en las propiedades de la membrana, condicionada por el alto potencial que poseen para inhibir la actividad de la fosfolipasa mitocondrial. El ácido poliaspártico, un péptido polianiónico, protege contra esta toxicidad, al formar complejos con los AG e inhibir su interacción sobre los elementos intracelulares.3,14,15
Otro estudios in vitro han demostrado que la gentamicina induce disminución del FG por contracción de las células mesangiales, modulado por la síntesis y liberación del óxido nítrico.16 La actividad urinaria de enzimas tubulares se considera un parámetro de utilidad para determinar la dimensión de este efecto tóxico.17
Su potencial alergénico es pobre, por lo que la anafilaxia y erupciones son manifestaciones inusuales.
Durante años, los AG han sido administrados en dosis fraccionadas con monitoreo sérico. Sin embargo, en la actualidad, cada día se reportan resultados beneficiosos durante el uso de dosis simple: reducción de la dosis, monitoreo y costos; menos incidencia de efectos tóxicos e igual efectividad que con dosis tradicional.15,19,22
Todo ello se justifica, ya que a pesar de que la vida media de los AG es de 2 a 3 horas, su cinética bacteriana dosisdependiente y su prolongado efecto posantibiótico (PAE) contra gérmenes gramnegativos y positivos,5,23,24 garantizan picos séricos máximos con menor toxicidad, que reducen igualmente el potencial adaptativo de resistencia posexposición al fármaco, por menos tiempo de contacto entre el germen y la droga.25,26
La utilidad de la dosis única ha sido igualmente demostrada en pacientes neutropénicos febriles,16,27 a pesar de que los niveles de tolerancia de estos casos se encuentran netamente disminuidos (cuadro 1).
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| Simple | |||
| Amikacina |
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| Gentamicina |
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| Tobramicina |
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| Netilmicina |
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Las medidas para mejorar la tolerancia y disminuir la toxicidad de los aminoglucósidos son:
El estrecho margen que poseen estos fármacos entre su efecto tóxico y terapéutico, impone el imprescindible ajuste de sus dosis, pues su incumplimiento constituye el error fundamentalmente cometido durante su uso.
La fórmula de Cockcroft y Goult constituye una ayuda importante de fácil aplicación en la práctica clínica.
Aclaramiento de (140-edad en años) (Peso seco en Kg) creatinina = ------------------------------------- 72 x creatinina sérica en mg/dL(en mujeres multiplicar resultados por 0,85)
Conocido el FG, el ajuste de la dosis puede obtenerse en tablas realizadas al respecto (cuadro 2) o en su defecto ser calculada directamente. Para ello se hace necesario conocer la fracción del medicamento eliminada por vía renal (Fr) y el factor de corrección (Fc). Anexo.
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| Amikacina |
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| Kanamicina |
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| Estreptom |
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| Gentamicina |
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| Tobramicina |
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| Amikacina |
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| Kanamicina |
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| Estreptom |
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| Gentamicina |
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| Tobramicina |
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En el caso de los AG en que prácticamente son elimininados en su totalidad por riñón, en adultos medios se puede considerar como normal un FG de 100 mL/min y una Fr igual a 1, por lo que basta dividir la dosis diaria que le corresponde en circunstancias normales al paciente en cuestión, por el resultado de dividir 100 entre el ClCr del paciente.
Si se desea la dosis de mantenimiento, se divide la dosis por la Fc. Si se desea alargar el intervalo entre las dosis se multiplica el intervalo habitual por el Fc. En general, se utiliza una dosis inicial de ataque completa (dosis de ataque).
El aclaramiento por técnicas de diálisis depende de las características del fármaco (unión a la proteína, peso molecular, hidrosolubilidad, etc.); de la membrana (superficie, porosidad, etc.) y del propio paciente (Vd, concentración de proteínas plasmáticas y otros).30
En las técnicas continuas (hemofiltración arteriovenosa continua, hemodiálisis continua, etc.) fundamentalmente utilizadas en pacientes críticos, se debe y pueden estimar las pérdidas del fármaco y reponerlas..31,32
Por ejemplo, en la HAVC- la pérdida del fármaco depende de su grado de unión a la proteína y de su coeficiente de cribado (Cc). La cantidad que se pierde se calcula al obtener su concentración libre en plasma por el Cc y por el volumen de ultrafiltrado.
En el caso de diálisis peritoneal, donde la eficacia del uso de los AG está bien sustentada, al tratarse de un método a través de una membrana biológica, cuya superficie y permeabilidad es variable y sobre la cual influye la enfermedad de base negativamente (diabetes mellitus, senilidad, enfermedades vasculares sistémicas, y otras), la evaluación debe individualizarse.33,34
Otro método en el cual se ha comprobado la remoción de los AG, lo constituye la plasmaféresis por lo que dosis suplementarias deben ser evaluadas por las concentraciones séricas remanentes tras su aplicación35 (cuadro 2).
Cirrosis hepática e hiperbilirrubinemia
La incidencia de nefrotoxicidad de los AG es más alta en cirróticos que en la población en general, por lo que se recomienda evitar su uso.36-37
Igualmente se reconoce que la colestasis extrahepática con altos niveles de bilirrubina constituye un factor predisponente a la nefrotoxicidad de los AG.37
Dos razones farmacocinéticas justifican el cuidadoso ajuste de la dosis; disminución del estado funcional renal y disminución del Vd. Además, la coexistencia de enfermedad vascular degenerativa o falla cardíaca, aumenta sustancialmente el riesgo de toxicidad renal.5,38,39
Es por ello que la función renal se subestima si consideramos la medición de creatinina plasmática, es necesario el ajuste de dosis con la aplicación de la fórmula del aclaramiento teórico ya descrito.
| VD: | Volumen de distribución |
| espacio virtual en que está diluido un fármaco (1 /kg) | |
| Cc: | Coeficiente de cribado |
| concentración del fármaco en el ultrafiltrado dividido por la concentración del suero (0-1). Depende de las propiedades de la membrana. | |
| Fr: | fracción renal |
| Fracción de la dosis de un medicamento eliminada por el riñón (0-1) | |
| Fc: | factor de corrección |
1 ----------------------------- Fr x (Cl Cr enfermo B 1) x 1 Cl Cr normal
| Cl: | Aclaramiento |
| Volumen de líquido orgánico que se depura del fármaco por unidad de tiempo (mL/mto) |
Subject headings: AMINOGLYCOSIDES.