Tetraciclinas

RESUMEN

HISTORIA

En el año 1948 es donde aparece el primero de estos compuestos, la clortetraciclina, y se da a conocer 2 años más tarde la oxitetraciclina. A partir de este momento, e ininterrumpidamente, se logra como consecuencia de los avances en el terreno de la bioquímica, la síntesis de nuevas tetraciclinas, en el orden siguiente: tetraciclina, 1952; democlociclina, 1957; metaciclina, 1961; doxiciclina, 1966; minociclina, 1972 y limeciclina, 1976.

ORIGEN

A pesar de que pueden establecerse diferencias específicas (origen, estructura química) sus características generales, como mecanismo de acción, espectro, y otras, permite describirlas como un solo grupo.

ESTRUCTURA QUÍMICA

Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas y son bacteriostáticas para muchas bacterias grampositivas y gramnegativas.² Actúan a nivel del ribosoma bacteriano, pero para que las mismas tengan acceso a éste es necesario su difusión pasiva por la membrana celular exterior a través de los poros hidrófilos, en el caso de la doxiciclina y la minociclina, que son más lipofílicas, pasan directamente por la doble capa de lípidos, pero en todos los casos se requiere de un segundo proceso dependiente de energía que transporta activamente todas las tetraciclinas a través de la membrana citoplasmática interna. Una vez en el interior de la célula bacteriana inhiben la síntesis de proteínas y se ligan a la subunidad 30S de los ribosomas, impiden el acceso del aminoacil RNAt al sitio aceptor del complejo RNAmribosoma, y esto tiene como consecuencia la no adición de aminoácidos a la cadena peptídica en crecimiento.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO

En la farmacopea moderna las tetraciclinas son consideradas drogas principales en presencia de Ricketsias, Micoplasmas y Chlamydia spp. Así también pueden ser usadas preferencialmente con algunos bacilos gramnegativos como Brucella, Haemophilus ducrey y la Pseudomona pseudomallei, Vibriones y en afecciones producidas por Borrelia, también pueden ser útiles ante algunos parásitos como son amebas y Enterobius vermicularis. Como alternativa caben en el embate a ciertas Micobacterias atípicas y Actinomices.

Es ciertamente evidente la pérdida de susceptibilidad a las tetraciclinas por su uso indiscriminado. Por la aparición de cepas resistentes, las tetraciclinas han perdido parte de su utilidad inicial. Proteus spp. y Pseudomonas spp. con frecuencia son resistentes: entre las bacterias coliformes, Bacteroides, Pneumococos, Stafilococos, Streptococos Shigella spp. y Vibriones, cada vez son más comunes las cepas resistentes a las tetraciclinas. En el caso de la minociclina es activa contra algunas cepas de Stafilococos que son resistentes a otras tetraciclinas.

Debemos tener en cuenta que con la incompleta absorción del fármaco por el tubo intestinal, se alcanzan grandes concentraciones locales, lo que lleva a disbacteriosis por el desquilibrio entre la disminución de las sensibles y rápido aumento de las resistentes, Pseudomonas spp., Proteus spp., Enterococos, levaduras y principalmente Staphilococcus aureus pueden ocasionar trastornos diarreicos.

Entre todas, la doxiciclina en dosis de hasta 100 mg diarios ocasionaría menores trastornos intestinales.

La asociación con otros antibióticos no es feliz, hay verdaderos antagonismos con las penicilinas. En situaciones específicas como las brucelosis graves se usan simultáneamente con la estreptomicina y se logra buen resultado.^3,4

RESISTENCIA

Uno de los más grandes problemas asociados con estos antibióticos ha sido el surgimiento de resistencia por mutación y selección durante la terapia. Los neumococos han ido incrementando la resistencia a las tetraciclinas, aunque ésta está actualmente entre el 5 y el 10 % y hasta el 20 % de resistencia en los Streptococos betahemolíticos.³

FARMACOLOGÍA

La clortetraciclina se absorbe menos (30 %); la absorción de tetraciclina, oxitetraciclina y democlociclina es intermedia (60-80 %), y es más elevada la de doxiciclina y minociclina (95 % o más). Una dosis oral de 250 mg de clorhidrato de tetraciclina proporciona valores séricos de 3 mg/mL y sin embargo dosis de 100 mg de doxiciclina alcanzan concentraciones en sangre de 2 mg/mL.

Se distribuyen ampliamente en los tejidos, se metabolizan en el hígado y se concentran en la bilis. Se excretan principalmente a través de esta última y por la orina. Excepto la doxiciclina, todas se acumulan en la insuficiencia renal y son antianabólicas a dosis altas. La doxiciclina no requiere ajustarse en la insuficiencia renal; las otras tetraciclinas deben evitarse o administrarse a dosis menores. En el líquido cefalorraquídeo (LCR) sus concentraciones son bajas e inadecuadas por lo que las hacen inútiles para el tratamiento en general de todas las sepsis del sistema nervioso central.

TOXICIDAD Y EFECTOS SECUNDARIOS

Alergia: raramente hay reacciones de hipersensibilidad con fiebres o exantemas.

Gastrointestinales: son frecuentes y pueden estar dadas por diarreas, náuseas y anorexia. Éstas pueden disminuir al reducir la dosis, pero en ocasiones es necesario suspender el fármaco. Luego de unos días de tratamiento oral la flora intestinal se altera con formas resistentes, esto puede traer aparejado trastornos funcionales, prurito anal e incluso enterocolitis con shock y muerte.

Toxicidad sobre tejidos calcificados: en niños, hasta la edad de 8 años se recomienda no usarlas, ya que en un elevado tanto por ciento se ha observado hipoplasia del esmalte de los dientes, así como coloración amarillogrisácea de los mismos, sobre todo de la dentición no permanente, estos efectos tienen relación directa con las dosis del antibiótico empleadas. A nivel óseo, se produce un trastorno del crecimiento esquelético. No se recomienda el uso de las tetraciclinas durante el embarazo, ya que durante los primeros segundo y tercer trimestre es cuando puede ocurrir el mayor daño a dientes y huesos del feto.

Toxicidad hepática: infiltración lipídica difusa del hígado; es más común en las embarazadas, en presencia de daño hepático previo, está en relación directa con dosis mayores de 3 g EV.

Toxicidad renal: casi siempre ocurre en relación con una disfunción renal previa o con medicamentos pasados de su fecha de vencimiento. Las más comunes son: hiperazoemia, acidosis tubular renal, agravamiento de una insuficiencia renal establecida (disminuye la función renal, se reduce la excreción de la droga y alcanza niveles tóxicos), hiperfosfatemia, etc. Las tetraciclinas pueden aumentar el nitrógeno ureico sanguíneo cuando se administran diuréticos.

OTROS EFECTOS ADVERSOS

INDICACIONES CLÍNICAS

En situaciones dadas, su uso profiláctico ha sido propuesto. El más notorio es el de la enfermedad pulmomar obstructiva crónica, con varios regímenes terapéuticos diferentes. También en la cirugía enteral su uso ha sido probado, aunque con una casuística pobre. La doxiciclina en dosis única, sola o asociada, brindó una buena respuesta.

En las ricketsiosis - los varios tifus, fiebre Q, fiebre maculosa en dosis de 2 a 4 g diarios, en forma fraccionada, lleva a una pronta mejoría. El tratamiento debe mantenerse entre 7 y 10 días.

Las clamidiasis son muy agradecidas de la terapéutica con la tetraciclina. Quizás éste sea el grupo de gérmenes más susceptibles. En el linfogranuloma venéreo el tratamiento debe mantenerse por 3 ó 4 semanas, a dosis de 2 g diarios, en la psitacosis basta con 2 semanas de tratamiento. En el tracoma, la doxiciclina fue eficaz a dosis de 3 a 4 mg/kg diarios durante 4 días. La conjuntivitis producida por estos gérmenes necesita de 3 semanas de tratamiento tópico. En el caso de Micoplasma pneumoniae, la dosis que se propone es de 2 a 3 g diarios durante 7 a 10 días.^6-8

Para los bacilos gramnegativos, como la brucelosis, se recomienda 2 g diarios durante 3 a 6 semanas, asociada o no a la estreptomicina. En la tularemia, aunque el tratamiento de elección es la estreptomicina, se pueden utilizar las tetraciclinas por 2 a 3 semanas.⁹

Para el vibrión colérico la tetraciclina fue efectiva para reducir el volumen fecal, acortar la debacle hemodinámica y disminuir las necesidades hidroelectrolíticas.^10,11

Es de señalar que es posible el uso de estos antibióticos en la enfermedad de Whipple en crisis, en el acné y para la diarrea del viajero.^12-14

De manera práctica podemos resumir sus indicaciones de la siguiente forma; de elección: tularemia, brucelosis, cólera, ricketsiosis, actinomicosis, acné, enfermedades producidas por Chlamydia spp. y enfermedades producidas por Micoplasma spp.

No de elección, pero usualmente efectivas: neumonías por neumococos (cuando hay alergia a las penicilinas), enfermedades producidas por estreptococos, listeriosis, bronquitis crónica y bronquiectasias.

Infectivas: estafolococcias, meningitis, endocarditis, pericarditis, osteomielitis, artritis séptica, tuberculosis, leptospirosis y empiema.

Sepsis por gérmenes gramnegativos distintos a: Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum, Clostridium welchii y Shigella spp.

Dado el espacio para este artículo vamos a particularizar en solo una de ellas, la doxiciclina.

DOXICICLINA

Este medicamento ha adquirido gran valor en este último decenio, en relación con la ayuda que presta en el tratamiento de infecciones oportunistas en pacientes con diferentes formas de inmunodeficiencias. Es de utilidad en las infecciones producidas por nocardia. Se ha utilizado en la mellidosis y es un arma potente en las manos de ginecólocos cuando las prescriben para las inflamaciones pélvicas sobre todo aquéllas producidas por Chlamydia trachomatis y Micoplasma hominis.

En el cólera, está demostrado su uso en dosis única, así como para brindar profilaxis a sujetos expuestos en áreas epidémicas a este germen. La diarrea producida por Isospora belli, en los pacientes con SIDA puede causarles la muerte, ésta se trata con sulfametoxasol y trimetropina, sin embargo en pacientes con alergia a las sulfas, la doxiciclina es una alternativa feliz.

Al igual que sus congéneres, brinda utilidad en el tratamiento de la brucelosis y la enfermedad de Lyme, así como en las fiebres causadas por ricketsias. Se ha recomendado en la prevención de la malaria, en la diarrea del viajero y como alternativa en la enfermedad del legionario.^15-18

PERSPECTIVAS FUTURAS

Las glicilciclinas, CL 333,1002 y CL 333,2998 y N,N-dimetilglicilamido derivados de minociclina y 6-dimetil-6-deocitetraciclina, respectivamente, son muy activas frente a Staphiloccus aureus (meticillino-resistente). Estas drogas aún requieren de estudios más profundos.

SUMMARY

Subject headings: TETRAXYXLINES; DOXYCICLINE/therapeutical use; CHLAMYDIA INFECTIONS/drug therapy.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Dr. Miguel Ángel Rodríguez Rodríguez. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras". San Lázaro No. 70 entre Belascoaín y Marqués González, municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.

¹ Especialista de I Grado en Microbiología. Máster en Infectología y Enfermedades Tropicales. Médico Intensivista.
² Especialista de I Grado en Medicina Interna. Médico Intensivista.
³ Especialista de I Grado en Medicina Interna. Máster en Nutrición.
⁴ Especialista de II Grado en Medicina Interna. Asistente.