Descriptores DeCS: TUBERCULOSIS RESISTENTE A MULTIDROGAS/quimioterapia; TUBERCULOSIS RESISTENTE A MULTIDROGAS/epidemiología.
Esta aseveración se hizo sobre la base de los actuales datos epidemiológicos existentes que ubican a la Tb como un gigantesco y alarmante problema que enfrenta el mundo, ubica a esta enfermedad como una de las infecciones más desvastadoras que afectan al hombre, a pesar de la existencia de los medicamentos que curan la misma desde hace muchos años, un tercio de la población mundial está infectada con el bacilo tuberculoso, con ocho millones de nuevos casos y tres millones de decesos cada año, que convierten a la Tb en la mayor causa de muerte por infección de un patógeno aislado en el mundo.2
Para explicar tan alarmante situación se habla del surgimiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) con más de cinco millones de personas coinfectadas con Tb y VIH, de los cuales sólo la mitad están bajo tratamiento; de éstos sólo un cuarto son tratados éxitosamente.3
Se ha aclarado que inciden también el creciente deterioro económico mundial y la pérdida de prioridad de los programas de control, además del surgimiento de la Tb resistente a múltiples drogas, que a pesar de los progresos en la terapia la tasa de supervivencia de las personas enfermas con esta última a los 5 años es del 50 %, similar al que existía antes del advenimiento de las drogas antituberculosas.
En un editorial de Berkelman y Hughes, comentan que el comercio internacional y el constante intercambio de personas entre los países han hecho perder el significado de los términos local y global en el contexto de las enfermedades infecciosas.4 Esto nos motiva dada la magnitud, lo candente y polémico de la tuberculosis resistente a múltiples drogas (TRMD) a nivel mundial, a hacer algunas reflexiones sobre el control y tratamiento de la misma, aunque en nuestro país hoy la multirresistencia no es un problema.
Este estudio tiene varias limitaciones potenciales, por lo que los datos deben ser analizados con precaución, aunque se puede hacer una observación interesante, existe una gran variabilidad en la resistencia a las drogas antituberculosas entre los diferentes países e incluso entre distintas regiones y ciudades de un mismo país.
En los últimos años han sido reportados varios brotes de TRMD en el continente americano. En los Estados Unidos la mayoría de los mismos ha ocurrido en pacientes con el VIH y esta coinfección ha producido una alta mortalidad. En el resto de los países latinoamericanos el papel del VIH es menos significativo con excepción de Haití. En pacientes seronegativos el curso de la TRMD es más indolente, por lo que éstos excretan bacilos por un mayor período e infectan de esta manera a un número mayor de contactos.9
Se ha sugerido por algunos autores que la TRMD no tiene el mismo grado de trasmisibilidad que la Tb susceptible, varios estudios no sostienen esta afirmación,10 por el contrario parece que tienen la misma capacidad de trasmisión. Un estudio realizado en Brasil apoya lo anteriormente planteado; se siguieron 218 contactos estrechos y saludables de 64 pacientes con TRMD, a los 4 años el 8 % de los mismos desarrolló Tb con los patrones de resitencia similares a los de sus contactos.11
Por último, en nuestro país, en 1995 en el laboratorio de referencia nacional se le realizó prueba de sensibilidad a 439 cultivos positivos de Tb, de ellos un total de 33 (7,5 %) tenían resistencia a algunas de las drogas de primera línea. Sólo 7 pacientes (1,6 %) fueron resistentes a 2 drogas y de éstos sólo 1(0,2) lo fue a isoniacida y rifampicina, otros 2 casos (0,5) además de estas drogas eran resistentes a estreptomicina. Como mencionamos anteriormente, en la actualidad la situación en Cuba en relación con la multirresistencia se encuentra controlada.
Se considera resistencia primaria cuando el paciente no tiene historia de tratamiento previo anti Tb y resistencia secundaria o adquirida cuando se ha recibido tratamiento por más de 1 mes.12
Siguiendo las orientaciones de la OMS en cuanto al tratamiento estándar de primera línea de 6 u 8 meses de la Tb, se logra vencer en la mayoría de los casos el riesgo de falla del tratamiento, por la existencia de resistencia primaria cuando se usa el mismo. En cuanto a la falla del tratamiento en pacientes con resistencia adquirida se puede evitar con el régimen de retratamiento estándar, también orientado por la OMS, que es el siguiente: isoniacida, rifampicina y etambutol durante los 8 meses de tratamiento más la pirazinamida los primeros 3 meses, además de estreptomicina los 2 primeros meses. (2SHRZE/1HRZE/5HRE).
El régimen estándar de tratamiento debe ser aplicado a los pacientes con falla del tratamiento nacional estándar, recaída y pacientes que regresan al tratamiento después de una interrupción prematura del mismo, si el tratamiento se hace completo y directamente observado, la mayoría de los pacientes se curarán.
Los pacientes tratados previamente con 1 o varios cursos de quimioterapia y en los cuales el esputo permanece positivo por directo o cultivo se observan 3 subpoblaciones de bacilos: los que permanecen susceptibles a todas las drogas antituberculosas, los que son resistentes a isoniacidas, pero siguen susceptibles a rifampicina y los que son resistentes, al menos, a isoniacida y rifampicina; la proporción mayor es la del primer grupo en las regiones o países donde la quimioterapia ha sido aplicada adecuadamente en los últimos años.13 Por el contrario en los pacientes que tienen falla después del retratamiento si fue administrado completo y bajo observación directa, la mayoría excretan bacilos resistentes(80 %) y hasta el 50 % será multirresistente.14
Debemos sospechar la presencia de TRMD cuando recibimos los informes del laboratorio que indican resistencia al menos a la isoniacida y rifampicina, aunque este resultado debe ser recibido críticamente si es uno solo y si no se corresponde con el comportamiento clínico, por lo que se deben indicar 1 ó 2 nuevos estudios de susceptibilidad, pues el error en los laboratorios también puede estar presente. Se debe sospechar también TRMD cuando el paciente está recibiendo el retratamiento directamente observado y después de 5 meses continúa excretando bacilos y/o no hay mejoría clínica o empeora.
Si sospechamos falla lo primero es chequear si el paciente ha tomado las drogas como se prescribieron, pues este incumplimiento es la causa más común del mismo. No debemos cambiar aceleradamente de tratamiento si encontramos esputos positivos a los 2 ó 3 meses de iniciado el mismo, porque los pacientes con enfermedad severa se puede demorar más en negativizar el esputo, podemos realizar el monitoreo a través de la disminución de la codificación en el examen directo, la mejoría radiológica y clínica.
Si tenemos disponibles los test de susceptibilidad se deben realizar en los cultivos positivos a los 4 ó 5 meses de iniciado el régimen, ya a esta altura el cultivo reviste gran imporatancia en el diagnóstico de multirresistencia. Si a los 2 ó 3 meses el cultivo permanece positivo y el directo se ha negativizado, podemos considerar que estamos en el camino de la completa conversión.Por otro lado, de 1 a 2 meses después de negativizado el cultivo se pueden encontrar exámenes directos positivos debido a la presencia de bacilos muertos.
En un esputo que inicialmente se convirtió en negativo o inclusive la codificación disminuyó y posteriormente aumenta o se positiviza, estamos en presencia de una falla del tratamiento, esto se conoce con el nombre de aumento y disminución.15,16
En cuanto al deterioro clínico, si no se acompaña de deterioro bacteriológico y radiológico, puede ser debido a otras muchas razones, lo mismo con los hallazgos radiológicos que pueden empeorar por cuadros sobreañadidos como neumonía, tromboembolismo pulmonar y cáncer, entre otros.
El tratamiento de la TRMD involucra a las llamadas drogas de segunda línea o de reserva que son menos efectivas, producen más reacciones secundarias, por lo que son menos toleradas y son mucho más caras, por lo tanto, se infiere que las autoridades sanitarias deben ejercer estricto control sobre las mismas, limitar su uso a las unidades y personal entrenado, de esta manera se evitará el surgimiento de tuberculosis incurable.
Es de vital importancia la garantía de un adecuado suministro de las drogas que permita completar los tratamientos una vez que éstos se han iniciado.
La guía fundamental para iniciar un adecuado tratamiento es el resultado de los test de resistencia a todas las drogas, incluyendo las llamadas de segunda línea, sin embargo, en la mayoría de los casos éstos no están disponibles al momento de decidir el tratamiento que siempre será individualizado, por lo que es crucial obtener una serie de datos por todas las vías posibles como son: el paciente, sus familiares, los médicos de asistencia y la historia clínica previa y así conformar una historia detallada de cada uno de los tratamientos recibidos y la respuesta, tanto clínica como bacteriológica, para facilitar el trabajo se puede crear un esquema que recoja la siguiente información:
Los datos recogidos en el esquema anterior nos permiten conocer las drogas a las cuales los bacilos del paciente tienen probabilidad de permanecer sensibles, y sobre esta base indicar el régimen disponible que pueda ser el más efectivo, dicho paciente debe recibir el tratamiento bajo supervisión directa, por lo menos hasta que el esputo se negativice. Se le debe brindar un adecuado soporte psicológico que le permita sobrellevar los efectos indeseables de las drogas seleccionadas, con el convencimiento por parte del paciente y el o los trabajadores de salud responsables de su cuidado de que éstas son la única barrera existente entre la vida y la muerte.
La primera regla es no utilizar drogas que se hayan dado previamente, se deben usar al menos 3 ó 4 a las cuales el bacilo probablemente permanezca sensible. Es aconsejable utilizar un aminoglucósido inyectable más la pirazinamida, ya que la resistencia a esta última es improbable a pesar de haber sido usada anteriormente, esta combinación suministra una buena actividad bactericida.
El tratamiento debe ser siempre diario y directamente observado. Como se utilizan drogas débiles se debe extender éste hasta 18 meses después de la conversión del esputo que debe ocurrir 3 ó 4 meses después del comienzo. Éste será el momento de supender una o más de las drogas más débiles y con más reacciones secundarias. Se debe realizar un seguimiento bacteriológico con cultivo y examen directo mensualmente hasta el sexto mes y después realizarlos cada cuatro meses hasta finalizar el tratamiento.
Crofton recomienda el siguiente régimen de tercera línea cuando no se conocen los test de susceptibilidad y existe una evidente TRMD.14 (cuadro 1).
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| Aminoglucósidos: | Etionamida | ||
| Kanamicina | Ofloxacina |
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| Amikacina | |||
| Capreomicina |
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| Etionamida | |||
| Pirazinamida | |||
| Ofloxacina | |||
| Resistencia a: |
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| Isoniacida (Estreptomicina tiacetazona | 1. Rifampicina |
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1. Rifampicina |
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| 2. Aminoglucósido* |
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2. Etambutol |
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| 3. Pirazinamida |
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| 4. Etambutol |
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| Isoniacida y Etambutol (estreptomicina) | 1. Rifampicina |
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1. Rifampicina |
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| 2. Aminoglucósido* |
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2. Etionamida |
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| 3. Pirazinamida |
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| 4. Etionamida** |
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Régimen de tercera línea recomendado también por Crofton para la TRMD tomado de Guidelines on the Management of drug resistant tuberculosis. WHO/Tb, 1996, adaptado (cuadro 3).
| Resistencia a: |
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| Isoniacida, rifampicina y estreptomicina | 1. Aminoglucósido.* |
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1. Etionamida |
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| 2. Etionamida |
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2. Ofloxacina |
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| 3. Pirazinamida |
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3. Etambutol | ||
| 4. Ofloxacina** |
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| 5. Etambutol |
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| Isoniacida y etambutol. Estreptomicina y reifampicina | 1. Aminoglucósido |
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1. Etionamida |
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| 2. Pirazinamida |
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2. Cicloserina |
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| 3. Etionamida |
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3. Ofloxacina |
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| 4. Ofloxacina |
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| 5. Cicloserina*** |
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| Isoniacida, rifampicina, pirazinamida, estreptomicina | 1. Ofloxacina o ciprofloxacina | Hasta la conversión | 1. Etionamida |
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| 2. Ofloxacina o ciprofloxacina |
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| 2. Amikacina | 3. Cicloserina |
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| 3. PAS |
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| 4. Cicloserina | ||||
| 5. Etionamida | ||||
Otras drogas utilizadas por vía oral en pacientes con TRMD son:
Levafloxacina y esparfloxacina. Estos 2 agentes han demostrado en estudios con animales tener una mayor potencia contra el bacilo Tb. Tanto in vivo como in vitro en comparación con ofloxacina y ciprofloxacina y, por lo tanto, son una esperanza como drogas de segunda línea en el tratamiento de la TRMD. Levofloxacina parece ser la fluoroquinolona de elección para todos los pacientes que son candidatos a la terapia con quinolonas. Por otra parte la esparfoxacina tiene de 2 a 8 veces mayor actividad microbactericida que ofloxacina, ciprofloxacina y levofloxacina en dosis toleradas, sin embargo, ésta debe ser usada con gran precaución, pues tiene una alta incidencia de fotosensibilidad, por lo que el paciente que la toma no puede recibir la luz solar ni rayos ultravioletas artificiales mientras dure el tratamiento y hasta 5 días después de descontinuado el mismo (comunicación personal de Paula I. Fujiwara, Directora del Buró de control de la Tb en Nueva York.
Para evitar complicaciones en la cirugía de la Tb se debe operar cuando la población bacilar es muy baja, está demostrado que el mejor momento es después de 2 meses de tratamiento. Es indispensable seguir con el mismo régimen utilizado antes de la intervención al menos por 18 meses más.
Con actividad bactericida: aminoglucósidos, tionamidas y en condiciones de ph ácido pirazinamida (droga de primera línea utilizada en la TRMD).
Drogas con actividad bactericida baja: fluoroquinolonas.
Drogas con efecto bacteriostático (cuando se dan en las dosis usuales al hombre) etambutol, cicloserina y PAS.
La dosis óptima es de 15 mg/kg de peso, usualmente de 750 mg a 1 g diariamente por 5 días por vía intramuscular profunda. La duración del tratamiento es de 3 a 4 meses, si es necesario administrar la droga en la segunda fase se hará 2 ó 3 veces por semana a la misma dosis con monitoreo de las reacciones secundarias.
La dosis usual es de 1g diario en una sola dosis sin excederse de 20 mg/kg/día de 40 a 120 días, después debe ser reducida a 2 ó 3 veces por semana por el riesgo aumentado de reacciones secundarias.
Su presentación es en tabletas de 125 mg o 250 mg. La dosis máxima óptima es de 15-20 mg/kg/día o 1 g. La dosis usual es de 500 mg a 1 g diariamente en dependencia del peso corporal y la tolerancia. Pocas personas pueden tomar más de 750 mg diarios.
Se presentan en forma de tabletas, 200 mg de ofloxacina y 250 mg de ciprofloxacina. La dosis usada es de 600-800 mg (3 ó 4 tabletas) de ofloxacina o 1 000-1 500 mg (4-6 tab) de ciprofloxacina durante la fase inicial. Si la dosis de 800 mg no es tolerada se puede reducir a 400 mg de ofloxacina durante la segunda fase.
La dosis es administrada en tabletas de 250 mg de cicloserina y 300 mg de terizidona. La dosis máxima es de 15 a 20 mg/kg, la usual es 500 a 750 mg de cicloserina y 600 mg de terizidona. Pocos pacientes toleran más de 750 mg diarios y en la segunda fase más de 500 mg/día, se divide en 2 dosis diarias.
La dosis diaria es de 150 mg/kg ó 10 a 12 g diarios en 2 dosis. Hay evidencias de que 4 g cada 12 horas de la preparación granular se asocia con un buen nivel en sangre y buena tolerancia.
Subject headings: MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS/drug therapy; MULTIDRUG RESISTANT TUBERCULOSIS/epidemiology.
1 Especialista de II Grado en
Neumología.
2 Especialista de I Grado en Medicina Interna.