ARTÍCULO ORIGINAL

Calidad de vida en pacientes con metástasis óseas por cáncer de mama tratadas con ácido zoledrónico

Quality of life in patients with bone metastases from breast cancer treated with zoledronic acid

Iván Ramón Concepción1, Jorge L. Soriano García, Noyde Batista Albuerne, Mayté Lima Pérez, Dunia Morales Morgado, Vilma Fleites Calvo

Servicio de Oncología Clínica. Hospital "Hermanos Ameijeiras". La Habana, Cuba.

RESUMEN

Introducción: Las metástasis óseas por cáncer de mama afectan la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), la cual puede beneficiarse con el uso de bifosfonatos.
Métodos: Se evaluaron 307 pacientes con metástasis óseas por cáncer de mama (2010-2015), edades 18 - 80 años, ECOG ?3, expectativa >6 meses, función normal de órganos/ médula ósea, seguimiento 12 meses. Se administró ácido zoledrónico cada 21 o 28 días, y el cuestionario EORTC QLQ-BM22 evaluó la CVRS antes del inicio del tratamiento y a los 12 meses, se analizaron los porcentajes, la media con su intervalo de confianza (IC) de 95 %, y se compararon en los diferentes momentos mediante el test de Wilcoxon.
Resultados: Las pacientes ?50 años de edad constituyeron el 69 %; las posmenopáusicas, el 62,21 %; el diagnóstico de carcinoma ductal hormonosensible, 79,15 %. Se observaron lesiones óseas mixtas en el 65,4 %, en <3 sitios el 86,9 %, localizadas en las vértebras el 57 % y los eventos esqueléticos fueron infrecuentes. A 12 meses del seguimiento, se observó disminución de la puntuación del cuestionario EORTC QLQ-BM22 en los aspectos referentes al dolor y la repercusión psicosocial pero la interferencia funcional no mostró diferencias significativas.
Conclusiones: El tratamiento con ácido zoledrónico beneficia la CVRS de pacientes con metástasis óseas por cáncer de mama.

Palabras clave: Calidad de vida; ácido zoledrónico; metástasis óseas; cáncer de mama.

ABSTRACT

Introduction: Bone metastases from cancer affect the health related quality of life (HRQL), but it benefits with zoledronic acid.
Methods: Were evaluated 307 patients diagnosed with bone metastases from breast cancer (2011-2013), age 18-80 years, ECOG ?3, expectancy >6 months, normal function of bone marrow/ organs, patients' follow-up for 12 months. Zoledronic acid administered each 21/28 days was the treatment used in this patients, and EORTC QLQ - BM22 module assessed HRQL.
Results: Were observed more patients aged ?50 years (69 %), postmenopausal in 62.21 %, the ductal carcinoma hormonsensitive 79.15 %.Although mixed osseous lesionspresented in 65.4 %,
<3 osseous sites in 86.9 %, and metastases in vertebras 57 %, skeletal related events were infrequent. At 12 months, zoledronic acid achieved better HRQL as were observed significant reduction in pain relating scales and psychosocial aspects, but non-in the functional interference.
Conclusions: Zoledronic acid treatment benefits HRQL in patients with bone metastases from breast cancer.

Keywords: Health related quality of life; zoledronic acid; bone metastases; breast cancer.

INTRODUCCIÓN

El carcinoma de mama es una de las primeras causas de muerte por cáncer en mujeres de países menos desarrollados. En Cuba, constituye la segunda causa de incidencia y de mortalidad por tipos de cáncer en mujeres hasta 2016. En el 70 % de las defunciones por cáncer de mama (CM) prevalecen las metástasis óseas (MO), y de ellas, 50 % por recurrencias. Algunos indicadores de la recurrencia y metástasis incluyen la edad, el estadio, la expresión de receptores hormonales y los tratamientos contra el cáncer.1-11

La fisiopatología de las metástasis óseas incluye el incremento de la remodelación ósea, un desequilibrio y un desacoplamiento de los procesos de resorción, donde los osteoclastos son los principales responsables, en un complejo ciclo osteolítico que implica al péptido de la hormona relacionada con la paratiroides (PTHrP), el receptor activador del factor nuclear (NF)-?B ligando RANK-L, la osteoprotegerina (OPG), el factor de crecimiento transformante beta (TGF-b) y muchos otros factores de transcripción. El ácido zoledrónico pertenece a la tercera generación de bifosfonatos y es un potente inhibidor de la resorción mediada por osteoclastos, ampliamente utilizado en el tratamiento de la osteolisis secundaria a metástasis óseas por cáncer de mama.

Los biomarcadores predictivos y de pronóstico guían el tratamiento si se expresan en el tumor primario. Además, identifican la eficacia del AZ en relación con la progresión y resistencia de la enfermedad.

Los bifosfonatos reducen el riesgo de metástasis óseas y benefician la supervivencia general en el CM temprano. Además, mejoran la supervivencia global y libre de enfermedad en mujeres posmenopáusicas. En el caso de MO por CM, reducen el riesgo de desarrollar eventos relacionados con el esqueleto (ERE), retrasan el tiempo medio hasta un ERE y reducen el dolor óseo.12-20

Estudios recientes indican que las pacientes con MO por CM deben tratarse con agentes modificadores del tejido óseo, como el ácido zoledrónico cada 12 semanas o cada 3 a 4 semanas. Aunque sus efectos analgésicos son modestos, por lo que no deben usarse solos para el dolor óseo, se recomienda aplicar el estándar actual para el tratamiento de soporte y del dolor.

El aumento de la supervivencia en las pacientes con cáncer de mama ayudaría a conocer su comportamiento, por lo que sería factible aumentar el conocimiento sobre la magnitud del beneficio que puede tener el tratamiento con AZ sobre la resorción ósea en la modificación de la CVRS.14-22

MÉTODOS

Se realizó un estudio prospectivo no aleatorizado (2010-2015) que evaluó a 382 pacientes con MO por CM en el Hospital Hermanos Ameijeiras (HHA), de ellas 307 cumplieron los criterios de inclusión: confirmación histológica de CM, presencia de MO, edad entre18 y 80 años, buen estado general (*ECOG <3), expectativa de vida >6 meses, función normal de órganos y médula ósea, que no se encontraran recibiendo quimioterapia y seguimiento mínimo de 12 meses, en las pacientes de la muestra seleccionada se evaluó el efecto del AZ en la CVRS con el cuestionario del módulo EORTC QLQ-BM22.

Se identificaron subtipos biológicos del cáncer de mama y estadio al diagnóstico, y los resultados de ultrasonido abdominal, gammagrafía ósea, TAC abdominal y/o de tórax, survey óseo y RMN. El tratamiento consistió en ácido zoledrónico cada 3 o 4 semanas hasta la progresión de la enfermedad o deterioro funcional.22

La cirugía, la radioterapia antiálgica para el hueso, la fractura patológica, compresión medular, e hipercalcemia se consideraron ERE.

Se evaluó la CVRS con el cuestionario EORTC QLQ-BM22 antes de iniciar el tratamiento con AZ y a los 12 meses de seguimiento.²³

En el análisis estadístico de los resultados del estudio se utilizaron los porcentajes, la media con su intervalo de confianza (IC) de 95 % y para la comparación de las mismas en los diferentes momentos la prueba de rangos con signos de Wilcoxon.

Se realizó el consentimiento informado que firmaron las pacientes, a las que se les informó detalladamente en la consulta las características del estudio antes del inicio de la evaluación, así como la obtención de datos en el cuestionario del módulo EORTC QLQ-BM22, las pacientes respondieron la encuesta en la sala de espera de la consulta y se respetaron los principios bioéticos de autonomía, beneficencia y justicia durante la investigación.

RESULTADOS

Fueron estudiadas 307 pacientes con diagnóstico de metástasis óseas por cáncer de mama. La tabla 1 muestra las características clínicas basales de la totalidad de las pacientes incluidas en el estudio. El 69,0 % de las pacientes tenían ?50 años de edad, con una mediana de 59 años. La mayoría tuvo ECOG 1 (58,9 %), 62,2 % posmenopáusicas, enfermedad luminalhormonosensible en el 79,2 %, y grado nuclear III en un 52,8 %. Las metástasis óseas en cuanto a su distribución, se presentaron de forma limitada (<3 sitios) en el 86,9 % de las pacientes, con 65,4 % de lesiones mixtas, 57,0 % localizadas en vértebras. No se evidenciaron metástasis viscerales en un 53,1 % de las pacientes.

Tabla 1. Características basales de las pacientes con metástasis óseas por cáncer
de mama

Se identificaron 36 pacientes (11,7 %) con ERE previos al AZ (se reportó fractura patológica, compresión medular, cirugía sobre el hueso y RT), en casi la totalidad se manifestaron lesiones líticas. Los ERE posteriores, dados solamente por el uso de RT antiálgica se presentaron en 8 pacientes (2,6 %) con lesiones óseas líticas. No se observaron casos de hipercalcemia maligna (fig. 1).

La estimación de medias del módulo EORTC QLQ-BM22 al comenzar el tratamiento con AZ para las subescalas sitios dolorosos y características del dolor fueron 3,42 (IC de 95 %: 2,92 - 3,92) y 3,51 (IC de 95 %: 3,0 - 4,0) respectivamente, y a los 12 meses: 1,48 (IC de 95 %: 0,37 - 2,58), y 1,94 (IC de 95 %: 0,92 - 2,95), lo cual se consideró significativo (p=0,01) para las pacientes de la muestra. Al iniciar el tratamiento con AZ, las medias en la interferencia funcional y los aspectos psicosociales 3,26 (IC de 95 %: 2,56 - 3,72) y 3,40 (IC de 95 %: 2,98 - 3,99), a los 12 meses 3,78 (IC de 95 %: 3,66 - 3,89) y 1,94 (IC de 95 %: 1,32 - 2,55), respectivamente. Aunque este último dato también resultó significativo (p= 0,01), por lo cual se demostró que la variable interferencia funcional no se modificó después de la intervención con el bifosfonato en la población estudiada de pacientes con MO por CM. Sin embargo, sí se observó un beneficio en los aspectos psicosociales después de aplicar el cuestionario EORTC QLQ-BM22 (fig. 2).

En la tabla 2 se observala descripción de las características basales (color azul) y a 12 meses (color verde) después del tratamiento con ácido zoledrónico.

DISCUSIÓN

Las características de las pacientes con cáncer de mama en este estudio prospectivo, manifestaron heterogeneidad al diagnóstico de las metástasis óseas, y padecieron algún grado de afectación de la CVRS, la cual se modificó significativamente en el transcurso de los 12 meses de tratamiento con AZ.

Un estudio retrospectivo investigó la correlación entre el organotropismo del cáncer de mama y la expresión de: receptor de estrógeno (RE), receptor del factor de crecimiento epidérmico humano Her2 (Her2), y el índice de proliferación evaluado por tinción de Ki67, y dentro de los resultados, encontraron que los tumores con RE positivo, Her2 negativo y Ki67 positivo >13 % estaban asociados con alta incidencia de metástasis óseas.24

Entre de los factores clínicos y biológicos del cáncer de mama metastásico, durante la evaluación del tratamiento con AZ, más de la mitad de las pacientes tenían más de 50 años, eran posmenopáusicas con buen estado general (ECOG 1), carcinoma ductal grado III, luminal B sin sobreexpresión de Her2, con etapa III al debut y metástasis óseas sin evidencia de otras en vísceras. El estudio observó en este grupo de pacientes con cáncer de mama hormonosensible, un comportamiento menos agresivo cuando solo hay metástasis en el hueso. Al añadir el AZ junto con el tratamiento hormonal, mejoró el estado funcional, y se extendieron los beneficios sobre la CVRS.

La mayoría de la muestra manifestó diseminación ósea en menos de tres sitios, la presentación mixta (lesiones líticas y blásticas) y el sitio de localización en la columna vertebral. La incidencia de los eventos esqueléticos relacionados (ERE) fue baja, lo que se debe a la intervención oportuna con el AZ. El uso de radioterapia antiálgica fue necesario y se consideró como el único ERE posterior al uso de AZ. Sin embargo, se evitaron otras comorbilidades óseas más severas, lo cual repercutió en mayor beneficio sobre la CVRS, mediante la prevención de fracturas, disminución del dolor asociado con las metástasis óseas, y se evitó el incremento de la administración de narcóticos.

La evaluación del riesgo de ERE se puede estimar mediante factores como las cifras de N-telopéptido (uNTx) en la orina, la cual no es una práctica rutinaria en todos los pacientes, pero al caracterizar el tipo de lesión ósea, se observa que las lesiones líticas están asociadas a un incremento del riesgo.

Asimismo, al comparar los datos obtenidos con los de un estudio multicéntrico prospectivo de pacientes con metástasis óseas por cáncer de mama que recibieron tratamiento con inhibidores de la resorción ósea (bifosfonatos y denosumab), en aquel también se observó mayor porcentaje de mujeres posmenopáusicas mayores de 50 años, el subtipo de tumores con RE positivo, no metastásico al debut, el diagnóstico de metástasis óseas sin metástasis viscerales asociadas, y concluyó que el bifosfonato más utilizado y con mejores resultados fue el ácido zoledrónico, en su diseño no estaba incluida la evaluación de la CVRS, pero si demostró que el uso de tratamiento con bifosfonatos redujo la aparición de ERE.25

Como puede observarse en la fig. 2, el corto intervalo en la interferencia funcional dentro de las puntuaciones reportadas por las pacientes, indicó muy significativamente la ausencia de modificación del bienestar funcional.

Un estudio realizado previamente por nuestro grupo de trabajo, en el mismo hospital, con afinidad en el diseño, obtuvo resultados muy similares en cuanto a las características de las pacientes y en cuanto a la repercusión del bifosfonato sobre el dolor y los ERE, es por eso que surgió la necesidad de evaluar la CVRS a partir del estudio actual.26

La validez y confiabilidad del cuestionario EORTC QLQ-BM22, y los resultados de la evaluación de la CVRS en las pacientes con enfermedad ósea secundaria al cáncer de mama incluidas en este estudio, se sustentan con ensayos clínicos multicéntricos internacionales específicos para pacientes con metástasis óseas, que recibieron diferentes tratamientos, y demostraron por medio del instrumento específico la modificación de la CVRS.22

Un estudio multicéntrico prospectivo realizado en un número similar de pacientes con diagnóstico de metástasis óseas por cáncer de mama que recibieron tratamiento con ácido zoledrónico, en las que se evaluó la CVRS por medio del cuestionario EORTC QLQ-BM22 con un seguimiento de 24 meses no reportó cambios significativos en la escala funcional (interferencia funcional y aspectos psicosociales). Pero, notó reducción significativa en la escala de síntomas después del tratamiento, cuando comparó los resultados con los de las características basales de las pacientes. La subescala de sitio doloroso, se redujo significativamente durante los primeros 12 meses con excepción de los primeros 6 meses del seguimiento. La subescala de características del dolor también resultó significativamente más baja, a partir del segundo mes de tratamiento, al comparar con las características basales. Como conclusión, el estudio demostró que el AZ mejoró la CVRS de las pacientes con metástasis óseas por cáncer de mama a través de la disminución del dolor óseo después de aplicar el EORTC QLQ-BM22.27

Al comparar el trabajo anterior con este estudio, se encontraron algunas similitudes, pues en ambos se procuró desde antes del tratamiento con AZ hacer énfasis en el bienestar físico, funcional, emocional y psicosocial, mediante la aplicación del cuestionario EORTC QLQ-BM22, que indicó una afectación significativa de la calidad de vida, fundamentalmente en los primeros ocho acápites que conciernen a la escala de síntomas y que se agruparon en dos subescalas (sitios dolorosos y características del dolor). Pero, se observaron diferencias, pues en este estudio se apreciaron modificaciones desfavorables significativas en los aspectos psicosociales antes del AZ.

La subescala que relaciona los sitios dolorosos (acápites del uno al cinco) caracterizó el dolor en múltiples sitios y principalmente a nivel de la "espalda" antes del uso de AZ, lo cual coincide con el patrón más común que se observó en la distribución de las MO en vértebras, a través de los diferentes segmentos del esqueleto axial. Antes del uso de AZ, la segunda escala de síntomas que resumió (acápites desde el seis al ocho) las características del dolor, indicó la mayor intensidad del mismo identificada como "mucho dolor", en la mayoría de las pacientes de forma "constante", y aunque en pocos casos no se aliviaba, se recomendó el uso de radioterapia antiálgica desde el comienzo de la administración del AZ y se clasificaron como ERE previos al AZ.

Al final del seguimiento por 12 meses con el uso de AZ, las pacientes reportaron puntuaciones bajas, con respecto al número de sitios dolorosos, por la disminución significativa del dolor en menor cantidad de sitios, y en algunos desapareció totalmente, lo cual repercutió en una mejoría importante de la CVRS, sobre el bienestar físico, y resultó en una menor frecuencia del uso de opiáceos y de radioterapia antiálgica en las pacientes, que fue el único ERE observado posterior al uso de AZ.

Se analizaron los resultados de las dos escalas funcionales antes del inicio del tratamiento con AZ. En el caso de la escala que tomó en cuenta el bienestar emocional y psicosocial de las pacientes (los últimos seis acápites de la encuesta), encontró "mucha" preocupación por la posible pérdida de la independencia en el futuro, así como la falta de optimismo. Pero después del tratamiento con AZ expresaron menos preocupación, excepto en aquellas pocas pacientes que recibieron radioterapia antiálgica y las que mantuvieron el uso de opiáceos, aunque constituyó una población muy pequeña.

Una explicación para esta observación es que la respuesta progresiva durante los 12 meses de seguimiento con el uso del ácido zoledrónico, permite más fácilmente que las pacientes noten una mejoría en su dolor y funcionalidad. Si estos dominios son mejorados, en el dominio psicosocial adquieren mayor eficacia e independencia.

Sin embargo, el análisis de la escala que evaluó el bienestar funcional dentro de la CVRS, clasificada en el módulo EORTC QLQ-BM22 como interferencia funcional no presentó diferencias significativas en las pacientes con diagnóstico de metástasis óseas por cáncer de mama. Lo cual puede estar relacionado con el diagnóstico temprano de la enfermedad ósea, así como el predominio de la extensión de ésta en menos de tres sitios del esqueleto y el uso del bifosfonato.

Hay que tener en cuenta que predominaron las pacientes con cáncer de mama con características de buen pronóstico (receptores hormonales positivos, posmenopáusicas, ECOG 1, solo metastásicas en hueso y con menos de 3 sitios), por lo que este patrón pudo repercutir en el resultado favorable que se obtuvo en el seguimiento, al aplicar el cuestionario que demostró el beneficio del AZ en la CVRS de las pacientes con metástasis óseas por cáncer de mama.

La encuesta se comunicó respetando la autonomía de la paciente y su derecho a ser informada previamente según las normas bioéticas nacionales, pero una limitación del estudio pudo constituir la aplicación del cuestionario en el hospital de día en la sala de espera de la consulta de evaluación y no por vía telefónica para que la paciente pueda realizar por sí misma el reporte acerca de la información de su estado desde su domicilio o su lugar de trabajo, con más privacidad. A los 6 meses probablemente se hubieran encontrado beneficios en la CVRS más prematuros con la aplicación del módulo EORTC QLQ-BM22. No se dispone de instrumentos específicos nacionales validados para metástasis óseas, se trata de un instrumento que fue validado internacionalmente en múltiples idiomas, incluyendo el español, por lo que recomendamos su utilización por la factibilidad, utilidad y especificidad que demostraron los resultados del estudio.

En conclusión, el tratamiento con ácido zoledrónico beneficia la CVRS de pacientes con metástasis óseas por cáncer de mama.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no hay conflicto de intereses.

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Recibido: 04/05/2018.
Aprobado: 20/06/2018.

Dr. Iván Ramón Concepción. Hospital "Hermanos Ameijeiras". La Habana, Cuba.