REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
Proteína C reactiva como marcador de la inflamación asociado al síndrome metabólico. ¿Se debe tratar la inflamación?
C-reactive protein like marker of the inflammation associated to the metabolic syndrome. Must be treated the inflammation?
Raúl Orlando Calderín Bouza, Miguel Ángel Yanes Quesada, Marelis Yanes Quesada, Jorge Luís León Álvarez
Hospital Clínico Quirúrgico "Hermanos Ameijeiras".
RESUMEN
La resistencia a la insulina y el estado inflamatorio crónico son la principal etiología del síndrome metabólico. La proteína C reactiva es un marcador potente de inflamación y de resistencia a la insulina; los niveles elevados de resistencia a la insulina pueden predecir en el paciente con síndrome metabólico, con o sin prediabetes (glucemia en ayunas alterada, tolerancia a la glucosa alterada o ambas), el desarrollo de una diabetes mellitus tipo 2 y de enfermedad cardiovascular. Por esta razón se recomienda incluir a la proteína C reactiva en el estudio del paciente con síndrome metabólico; una vez diagnosticado el estado inflamatorio se debe iniciar tratamiento con medicamentos que reduzcan los niveles de proteína C reactiva, y a la vez mejoren la sensibilidad a la insulina, así como recomendar cambios en el estilo de vida.
Palabras clave: inflamación, síndrome metabólico, proteína C reactiva.
ABSTRACT
The insulin resistance and the chronic inflammatory state are the main cause in the pathogenia of the metabolic syndrome. C-reactive protein is a potent marker of inflammation and insulin resistance. In addition, high levels of insulin resistance can predict in the patient with metabolic syndrome, with or without prediabetes (impaired fasting glucose, impaired glucose tolerance), the development of type 2 diabetes mellitus and cardiovascular illness. For this reason we recommend to include C-reactive protein in the assessment of patients with metabolic syndrome; besides, beginning treatment once the inflammatory state is diagnosed, with medication that reduce the levels of reactive C protein and at same time improve sensibility to the insulin, as well as recommended changes in lifestyle.
Key words: inflammation, metabolic syndrome, C-reactive protein.
INTRODUCCIÓN
En las últimas décadas, los avances en la medicina han sido notables, no solo en las ciencias básicas, sino también en la clínica. Sin embargo, la enfermedad cardiovascular aterosclerótica sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo. 1,2 La obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) fueron declaradas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como dos epidemias gemelas en marcha;3 el síndrome metabólico (SM), que tiene una alta prevalencia en la población, ─alrededor de un 24 % de la población en los Estados Unidos tiene SM─ está íntimamente relacionado con estas; la obesidad asociándose al SM y empeorando el estado de resistencia a la insulina (RI) y la DM 2, vista como una consecuencia del SM.4 Por otro lado, el estado inflamatorio de la pared vascular arterial es un factor común en la etiopatogenia de las entidades antes mencionadas.5-9
Existen múltiples marcadores biológicos de inflamación como son: las citocinas; interleucina 1 (IL-1) alfa, interleucina-6 (IL-6), IL-1 beta, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), fibrinógeno, recuento leucocitario, moléculas de adhesión intracelular 1, (ICAM-1), la molécula de adhesión celular vascular (VCAM-1), la E selectina y la P selectina, la fosfolipasa A2, proteína sérica A del amiloide, moléculas de adhesión endotelial, neopterina y proteína C reactiva (PCR).5-7
La PCR está compuesta de 5 subunidades polipétidicas similares que forman un polímero de peso molecular entre 15 000 y 140 000 daltons y se la ha considerado un activador del complemento, además que puede iniciar la opsonización, lisis de las células que agreden al organismo y fagocitosis, como respuesta a un estado inflamatorio, donde reconoce además las sustancias tóxicas liberadas por los tejidos agredidos, uniéndose a ellas y realizando el proceso de aclaración de la sangre.5-8 Precisamente en la PCR es donde se han concentrado en los últimos años un sinnúmero de investigaciones.5-8 Esto se ha facilitado con la disponibilidad de sistemas de ensayos altamente sensibles, llamado “ultrasensibles” 5-8 Estos métodos permiten medir la PCR desde concentraciones de 0,011 mg/dL en adelante, por lo que al resultado se le ha llamado proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-AS).5-8 Existen evidencias de que la PCR-AS es un predictor de riesgo cardiovascular, incluso más potente que las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad (LDL-c) no solo en pacientes con enfermedad cardiovascular sino también en sujetos sanos.5-8
FACTORES QUE ELEVAN LOS VALORES DE PCR
La PCR se puede elevar también en los estados inflamatorios agudos como infecciones, cirugía, trauma y en los crónicos como en la obesidad, en el SM, en la DM 2, en las enfermedades inflamatorias del tejido conectivo, como lupus eritematoso sistémico (LES) artritis reumatoide (AR). 3,7,9 El tabaquismo y los estados de sedentarismo también tienen niveles elevados de PCR-AS8,10 (cuadro 1).
En la obesidad se puede ver niveles altos de PCR, probablemente por existir un estado metabólico con aumento mantenido de citocinas, particularmente la IL-6, que secreta los adipocitos, es un activador primario de la síntesis de PCR en el hígado.9,11,12
Los trastornos de la glucemia ─como la prediabetes (glucemia en ayunas alterada [GAA], tolerancia a la glucosa alterada [TGA] o ambas)─ y la DM 2 también se asocian a un estado inflamatorio crónico que puede elevar también los niveles de PCR.9,11,12
La PCR, como norma se encuentra elevada en el estado de resistencia a la insulina (RI), ya sea esta última cuantificada por métodos directos (Clamp euglicémico y el modelo mínimo de Berman) o indirectos (Índice de HOMA).3-5
La RI se define como la resistencia a la acción fisiológica de la hormona insulina en los tejidos y órganos dianas, como son: hígado, músculo, tejido adiposo y endotelio vascular.1,2 Además, existe un estado inflamatorio crónico asociado, a la RI, ambos, la RI y la Disfunción Endotelial, están involucrados en las situaciones clínicas y síndromes afines al SM.3-6 Algunas de estas asociaciones forman parte de los criterios de las diferentes clasificaciones del SM,4-7 como son: sobrepeso y obesidad, sobre todo visceral (que no son causas de RI, pero sí se asocian y la empeoran); hipertensión arterial esencial; perfil lipídico aterogénico (expresado por disminución de las lipoproteínas de alta densidad [HDL-c], aumento de la concentración plasmática de los triglicéridos, con aumento de las partículas pequeñas densas de LDL-c); alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos; prediabetes (expresada por glucemia en GAA, TGA o ambas o DM 2) y otras descritas como asociaciones clínicas, tales como: hiperuricemia, hiperfibrinogenemia y aumento del activador del plasminógeno, hígado graso no alcohólico (HGNA), síndrome de ovarios poliquísticos en mujeres premenárquicas, síndrome de apnea obstructiva del sueño, algunos tipo de cáncer (como el de mama, colon, próstata y páncreas), alteraciones en el metabolismo del hierro y la ferritina, hiperhomocistinemia, disminución en la concentración de un aminoácido producido exclusivamente en el tejido adiposo llamado adiponectina, aumento de la PCR, incremento en la expresión del TNF-α en el tejido adiposo, así como otras citocinas involucradas directamente en la inflamación y que se asocian estrechamente con la RI y el SM. También las enfermedades reumáticas (como la AR y el LES), la osteoporosis y el asma bronquial se asocian a la RI y a la disfunción endotelial.3-7
PCR-AS, SM Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (ECV)
La utilidad de la PCR-AS en la predicción del riesgo cardiovascular ha quedado bien demostrada en múltiples estudios, por ejemplo, en el estudio Women′s Health Study, Ridker y otros13 encontraron que los puntos de corte para la PCR-AS < 1,0, de 1,0 a 3,0 y > 3,0 mg/L mejoraron la predicción de riesgo relativo (RR) de eventos de ECV; a mayor punto de corte (> 3,0 mg/L) mayor el RR de eventos de ECV (de acuerdo con la tabla de puntuación de Framingham de 10 años de riesgo) en análisis multivariado de 27 939 sujetos aparentemente sanos. 5,13,14
El estudio West of Scotland Coronary Prevention Study/WOSCOPS), ensayos con estatinas,15 demostró que el nivel de PCR-AS estuvo asociado con incrementos significativos de eventos de ECV.5,13,14
También la presencia del SM, utilizando los criterios de la ATP III modificados (índice de masa corporal, IMC, en lugar de la circunferencia de la cintura) estuvo asociada con un significativo incremento de eventos de ECV.16-18
Otros estudios, entre ellos el Dallas Heart Study evidencian que los niveles de PCR-AS predicen el desarrollo del síndrome de insulinorresistencia (SIR) sobre todo en el sexo femenino.5-13,18,19 La PCR-AS, como norma, se encuentra elevada en el estado de RI.1 Otro estudio, el IRAS population,20 encontró un incremento lineal significativo de la incidencia de DM 2 con el incremento de la PCR-AS.21-23 Las guías clínicas de la American Heart Association/Centres for Disease Control and Prevention (AHA/CDC), 24 consideran una indicación clase IIa, la determinación de PCR-AS para identificar el riesgo cardiovascular en prevención primaria, especialmente en aquellos individuos con un riesgo global moderado para eventos coronarios (10-20 % a los 10 años) según la escala de Framingham.25 Por lo antes planteado, la inclusión de la PCR-AS en la definición y clasificación diagnóstica del SIR podría mejorar la capacidad predictora de padecer de DM 2 y de ECV, sobre todo en el paciente con prediabetes, en el cual los niveles altos de PCR-AS asociados a la RI, señalan la asociación de un estado proinflamatorio crónico, con la RI como principal agente etiológico. 26-28
¿SE DEBE TRATAR LOS ALTOS NIVELES DE PCR-AS?
Aunque todavía no está claro si pudieran establecerse los valores altos de PCR-AS como diana de tratamiento en el SIR con o sin DM 2 y ECV, resulta de interés determinar, qué tratamiento pudiera disminuir los niveles altos de PCR5,28 (cuadro 2). Se sabe por estudios realizados que los niveles de PCR-AS están relacionados proporcionalmente con la RI y que la pérdida de peso reduce los niveles de PCR lo que sugiere que los cambios en el estilo de vida, la dieta, y la práctica de ejercicios constituyen una conducta acertada para mejorar el estado de RI , así como para disminuir los niveles de PCR-AS y el estado inflamatorio crónico en general.1,2,5,7,25,29
Algunos fármacos pueden alterar los niveles de PCR-AS.7 La terapia de sustitución hormonal eleva los niveles de PCR-AS y se correlaciona con el aumento del riesgo cardiovascular, por lo que en estos pacientes debe ser evitada.7 Otros medicamentos han demostrado reducir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con ECV y en el sujeto sano, reduciendo la inflamación arterial y los niveles de PCR, estos son: el ácido acetil salicílico, los fibratos, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS), los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA II), las biguanidas, las tienopiridinas, las tiazolindionas y las estatinas.1,5, 29 Al parecer, las bondades de los IECAS y las estatinas no pueden ser explicadas solamente por su efecto principal ─hipotensores los primeros e hipolipemiantes las segundas─, sino que parecen estar involucrados sus efectos antiinflamatorios.1,5,29 En un estudio de prevención primaria en 5 742 sujetos de riesgo moderado a bajo para el desarrollo eventos de ECV, el Air Force/TexCAPS,30 el uso de lovastatina redujo significativamente los eventos de ECV en los pacientes con valores de LDL-c basal mayores de 149 mg/dL, pero también se produjo una reducción eficaz en los eventos de ECV en los sujetos con LDL-c en valores normales y PCR elevada, lo que demuestra que los valores altos de PCR son predictores de ECV y que la incorporación de la PCR-AS como test unido al perfil lipídico puede mejorar la estimación del riesgo global según la escala de Framingham.1,2,7,25
En los pacientes con niveles elevados de PCR-AS, se debe recomendar la modificación del estilo de vida, enfocada en la pérdida de peso y aumento de la actividad física (pérdida moderada de peso de un 7 % del peso corporal y actividad física regular de 150 min/semana), con estrategias alimentarias que incluyan la reducción de la ingesta en el consumo de grasas saturadas, grasas trans y colesterol, y el aumento del consumo de ácidos grasos omega 3, fibra dietética (14 g de fibras/1 000 kcal), reducir la ingesta de sodio a <2 300 mg/día, evitar el consumo de alcohol, y si lo consumen deben hacerlo con moderación (≤1 bebida/día para las mujeres adultas y ≤2/día para los hombres adultos) y eliminar el mal hábito de fumar si existiera.1,2,7
En los individuos con niveles elevados de PCR-AS, sin enfermedad cardiovascular manifiesta, el colesterol LDL debe ser menor de 100 mg/dL, y se agregará el tratamiento con estatinas (independientemente de los niveles basales de lípidos) a los pacientes con ECV manifiesta o en aquellos pacientes sin ECV, mayores de 40 años, con la presencia de uno o más factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y/o historia familiar de enfermedades cardiovasculares, hipertensión, tabaquismo, dislipidemia, presencia de microalbuminuria (MA) en orina. Sin embargo, en los individuos con niveles elevados de PCR-AS y ECV manifiesta, el colesterol LDL debe estar por debajo de 70 mg/dL, y deberá ser tratado con una dosis elevada de una estatina.1,2,7
Debemos considerar la terapia con ácido acetil salicílico (75 a 162 mg/día) como estrategia de prevención primaria en las personas con niveles elevados de PCR-AS y prediabetes o DM 2, con riesgo cardiovascular elevado. Esto incluye la mayoría de los hombres >50 años o de las mujeres >60 años que tienen al menos un factor de riesgo adicional importante (historia familiar de enfermedades cardiovasculares, hipertensión, tabaquismo, dislipidemia, o albuminuria).1,2,5,31-36
CONCLUSIONES
Se debe incluir la determinación de la PCR-AS en el screening o pesquisaje del SM, primero, para poder identificar de manera indirecta el estado proinflamatorio asociado a la RI, segundo, para mejorar la capacidad predictora de DM 2 y de ECV y tercero, para ser tratado al paciente con cambios en el estilo de vida y medicamentos que actúen tanto disminuyendo los niveles de PCR-AS y por ende la inflamación, así como la RI.
RECOMENDACIONES
1. Tratar el estado inflamatorio en los pacientes con SIR (el uso de bajas dosis de aspirina, puede disminuir los niveles de PCR-AS y la inflamación).
2. Indicar bajas dosis de diuréticos tiacídicos para no empeorar el estado de RI, IECAS o ARA II que mejoran la sensibilidad a la insulina y disminuyen los niveles de PCR-AS e inflamación. Se sabe que los pacientes hipertensos con SM reciben mayor número de fármacos antihipertensivos para conseguir los mismos valores y grado de control de la tension arterial que el resto de los hipertensos.
3. Si después de 3 meses de tratamiento con cambios en el estilo de vida no se obtienen beneficios se recomienda el uso de los fibratos pues estos disminuyen los niveles de PCR-AS y la inflamación.
4. Si el paciente es prediabético o tiene una DM 2, se recomienda, de además de los cambios en el estilo de vida, el uso de las biguanidas (metformina), que mejoran la sensibilidad a la insulina y disminuyen los niveles de PCR-AS e inflamación.
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Recibido:
enero de 2015.
Aprobado: abril de 2015.
MSc. Dr. Raúl Orlando Calderín Bouza . Hospital Clinico Quirúrgico “Hermanos Ameijeiras”. San Lázaro 701, e/ Belascoaín y Márqués González. Centro Habana 10300. La Habana, Cuba. Correo electrónico: rcb@infomed.sld.cu