ARTÍCULO ORIGINAL

Niveles de hemoglobina glucosilada y su correlación con las glucemias de ayuno y postprandial en un grupo de pacientes diabéticos

Lays Rodríguez Amador, José Carlos Sosa Pérez, Emilio Fidel Buchaca Faxas, Francisco Fernández Valdés, Sergio Antonio Bermúdez Rojas, Isabel Mora

Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. La Habana, Cuba.

RESUMEN

La diabetes es una epidemia que afecta a millones de personas en todo el mundo. Desde el surgimiento de la hemoglobina glucosilada, esta se ha convertido en el indicador más fiel del control glucémico de los pacientes con diabetes mellitus. Se realizó un estudio retrospectivo de una muestra de 129 pacientes diabéticos provenientes de la consulta protocolizada de diabetes mellitus del Hospital Hermanos Ameijeiras, con el objetivo de evaluar los niveles de hemoglobina glucosilada y determinar su correlación con las cifras de glucemia de ayuno y postprandial, así como establecer puntos de corte de glucemia de ayuno y postprandial para predecir cifras de HbA1c por encima de 7 %. El promedio general de HbA1c fue de 6,48 ± 2,228 %, y se encontró una correlación débil de las cifras de glucemia de ayuno y postprandial con las de HbA1c. El promedio general de la glucemia de ayuno fue de 8,420 mmol/L (r= 0,494; IC 95 %), y el de la glucemia postprandial de 10,531 mmol/L (r= 0,497; IC 95 %). Se concluye que la glucemia postprandial mostró mayor correlación con los niveles de HbA1c.

Palabras clave: diabetes; hemoglobina glucosilada; glucemia.

INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad crónica de gran alcance epidemiológico, con una elevada prevalencia que ha aumentado progresivamente hasta alcanzar rasgos de epidemia. A lo largo del siglo XX se ha convertido en una de las enfermedades crónicas más importantes, afectando a más de 200 000 000 de personas en todo el mundo.^1-4

El control glucémico es primordial en los pacientes diabéticos, en el cual se utilizan las determinaciones de glucemias de ayuno y postprandial, y de hemoglobina glucosilada. Pirart alertó en el sentido que el mal control glucémico acumulado durante años se asocia a una alta prevalencia e incidencia de retinopatía, nefropatía y neuropatía, y especialmente la retinopatía grave.⁵ A principios de la década de los noventa, el estudio Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) en pacientes con diabetes tipo 1 y posteriormente el estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) en pacientes con diabetes tipo 2, demostraron que el control adecuado de la glucemia disminuye las complicaciones microvasculares de la diabetes^6-8. Desde entonces, la hemoglobina glucosilada (HbA1c) se ha convertido en el "Gold Standard" para el manejo del control glucémico en los pacientes diabéticos.^9-14

En el estado de hiperglucemia, se produce una excesiva interacción química de la glucosa con las proteínas, produciéndose la unión de ambas sin la necesidad de una intervención enzimática. Este proceso se ha denominado glucosilación no enzimática de las proteínas, y depende exclusivamente de la concentración de la glucosa y del tiempo de contacto de esta con las proteínas, influyendo además el tiempo de vida media de cada una de ellas.¹⁵ En la fase de glucosilación inicial o temprana se forma la base de Schiff, que es la aldimina inestable, la cual puede sufrir un reordenamiento intramolecular y transformarse en el compuesto de Amadori, que es más estable, y también es conocido como fructosamina (1-amino-1-desoxicetona); los niveles de fructosamina se correlacionan con los valores de hemoglobina glucosilada, por lo que puede ser una alternativa a la misma.^16-21 Posteriormente ocurre la formación de los productos finales de la glucosilación avanzada, que son estables, e intervienen en las complicaciones de esta enfermedad.^22-25

La hemoglobina glucosilada resulta de la unión de la glucosa a la molécula de hemoglobina. La hemoglobina humana está compuesta por tres variedades de hemoglobina: A (HbA) que representa más del 90 %; A₂ (HbA₂) que representa hasta un 3,5 % y la fetal, que representa hasta 1 % en la edad adulta.²⁶ La HbA es un tetrámero no modificado, compuesto por 2 cadenas alfa y 2 cadenas beta, y constituye la forma mayor de la hemoglobina, también conocida como forma nativa. La HbA₀ es el componente mayor de la HbA, identificado así por medio de sus propiedades cromatográficas y electroforéticas. Las hemoglobinas glucosiladas surgen por modificaciones postranscripcionales de la HbA₀, debido a la unión de la glucosa a los residuos amino terminal de la valina de la cadena beta y épsilon amino de la lisina de las cadenas alfa y beta, formándose las hemoglobinas A1a, A1b y A1c, respectivamente.

La HbA1c es la más abundante de las fracciones menores de la hemoglobina en los eritrocitos humanos, y se forma por la adición estable de la glucosa al extremo N-terminal del aminoácido valina de la cadena β de la hemoglobina A constituyendo la N-1-Deoxyfructosyl beta hemoglobina, de lo cual se ha sugerido un cambio de denominación a DOF-Hb, el cual no ha sido adoptado.^27,28 De esta forma, podemos decir que el organismo se encuentra expuesto a la modificación de su hemoglobina por la adicción de residuos de glucosa, por lo cual deducimos que, a mayor glucemia, mayor glucosilación de la hemoglobina.²⁹

La glucosilación de la hemoglobina se produce lentamente y de forma permanente por la vía no enzimática, y debido a la permeabilidad del eritrocito, se relaciona con la concentración de glucosa en sangre; por lo tanto, la hemoglobina glucosilada representa el valor medio de glucemia en los últimos 90 a 120 días, tiempo de vida media del eritrocito.²⁷ Los resultados descritos por Fitzgibbson en 1976 mostraron que las concentraciones de HbA1c se incrementan conforme el eritrocito envejece. En los diabéticos este incremento es significativamente mayor, en comparación con personas sanas.^26,27 No obstante, para la interpretación de los resultados se advierte que la HbA1c no representa las concentraciones de glucosa durante los 120 días que tarda el proceso de glucosilación, ya que todo parece indicar que los cambios recientes en la glucemia se encuentran sobrerrepresentados en la hemoglobina glucosilada, porque los modelos teóricos y los estudios clínicos sugieren que un paciente tendrá el 50 % de su HbA1c formada en el mes previo a la toma de muestra: 25 % en el mes previo a esto y el 25 % restante en los meses 2 y 4, previos.³⁰

En el mundo se han realizado diversos estudios que demuestran la relación entre los niveles de glucosa sanguínea con la hemoglobina glucosilada, para la cual los avances técnicos de los últimos años han mejorado la precisión hasta niveles comparables a los de la glucemia.⁵⁰ Esto ha permitido además que sea utilizada para el diagnóstico de la DM.^51-53 El estudio DCCT estableció una correlación entre la HbA1c y los niveles promedio de la glucemia.⁹ En este contexto nos preguntamos: ¿Cuáles serán los niveles de hemoglobina glucosilada y su correlación con los promedios de glucemias de ayuno y postprandial en los pacientes diabéticos atendidos en la consulta de protocolo de DM del Hospital Hermanos Ameijeiras.

El presente estudio tiene como objetivo conocer los niveles de hemoglobina glucosilada y su correlación con los promedios de glucemias de ayuno y postprandial en el grupo de pacientes estudiados.

MÉTODOS

Se confecciona un estudio retrospectivo de un grupo de pacientes diabéticos atendidos en la consulta de protocolo de DM del Hospital Hermanos Ameijeiras, con el propósito de determinar los niveles de hemoglobina glucosilada y su correlación con las cifras de glucemias de ayuno y postprandial, así como establecer puntos de corte de glucemias para predecir cifras de hemoglobina glucosilada por encima de 7 %, sin límite de edad, independientemente de si son diabéticos tipo 1 o tipo 2.

El universo estuvo conformado por los pacientes atendidos en la consulta protocolizada de DM del Hospital Hermanos Ameijeiras. La muestra se constituyó con 129 pacientes que cumplieron con los criterios:

Criterios de inclusión

Pacientes diabéticos previamente definidos.

Criterios de exclusión

Se excluyeron a pacientes con anemia hemolítica y enfermedad renal crónica, estados en los que el recambio de eritrocitos está aumentado, así como a pacientes con situaciones que interfieren en los resultados de la HbA1c como las hemoglobinopatías, esplenectomía, alcoholismo crónico, hiperbilirrubinemia, uremia, intoxicación por plomo y el empleo de salicilatos.

Definición de variables

• Diabetes Mellitus: paciente con historia previa de la enfermedad, identificada con cifras de glucemia en ayunas ≥ 7 mmol/L o al azar ≥ 11,1 mmol/L, comprobadas en dos oportunidades.
  
  
  • Glucemia de ayuno: es la concentración de glucosa en sangre en el periodo postabsortivo del ayuno nocturno, siendo este de 8 a 12 h.
    
    
  • Glucemia postprandial: Glucemia dentro de 90-120 min posteriores a la ingestión de alimentos.
    
    
• Hemoglobina glucosilada: es la fracción A1c de la hemoglobina humana que resulta de la unión de la glucosa a la molécula de hemoglobina.
  
  
• Edad: se consideró según los años cumplidos.
  
  
• Sexo: según sexo biológico de pertenencia.

Análisis estadístico

Se analizaron las variables seleccionadas mediante el cálculo de números absolutos y porcentajes (%) como medidas de resumen para variables cualitativas, la media y desviación estándar para variables cuantitativas.

Las cifras de HbA1c con las de glucemia de ayuno y postprandial de 2 h se correlacionaron mediante el coeficiente de correlación de Pearson, tomando un intervalo de confianza del 95 % para una asociación significativa si p< 0,05. La intensidad de la correlación se considera de acuerdo a la siguiente escala:

• De 0-0,25: se considera la relación escasa o nula.
  
  
• De 0,26-0,50: relación débil.
  
  
• De 0,51-0,75: relación entre moderada y fuerte.
  
  
• De 0,76-1,00: relación entre fuerte y perfecta.

Para evaluar la capacidad de los valores medios de glucemia en ayuno y postprandial en la predicción de cifras de HbA1c por encima de 7 %, se construyeron curvas ROC (Receiver Operating Characteristic Curve) para cada caso. El área bajo la curva fue el indicador utilizado para evaluar dicha capacidad. Con los valores calculados de Sensibilidad y Especificidad se establecieron puntos de corte.

RESULTADOS

Se estudiaron 129 pacientes, 59,7 % del sexo femenino y 40,3 % del sexo masculino, predominando las edades comprendidas entre 60 y 69 años, en 35,7 %, seguido de los pacientes de 70 años y más, en un 24 %.

La muestra se conformó con 8 diabéticos tipo 1 (6,2 %) y 121 diabéticos tipo 2 (93,8 %), con un tiempo de evolución medio conocido de la enfermedad de 9,65 ± 9,690 años.

El promedio general de HbA1c fue de 6,48 ± 2,228 %. Se evidenció que el 73,64 % de los pacientes mostraron cifras de HbA1c menores o iguales a 7 %, mientras que el 26,35 % mostraron cifras mayores a 7 % (Fig.).

La tabla 1 muestra la distribución de los niveles de HbA1c y los promedios de las glucemias de ayuno y postprandial.

Se encontró una correlación débil de los niveles de glucemias de ayuno y postprandial con las cifras de HbA1c, con un promedio general de la glucemia en ayunas de 8,420 mmol/L (r= 0,494; IC 95 %), y un promedio general de la glucemia postprandial de 10,531 mmol/L (r= 0,497; IC 95 %). La glucemia postprandial presentó mayor correlación que la glucemia de ayuno, con las cifras de HbA1c (tabla 2).

Se contrastaron las cifras de glucemias de ayuno y postprandial, con las cifras de hemoglobina glucosilada (HbA1c) por encima de 7 %, para determinar el área bajo la curva. Se empleó una curva ROC, con intervalo de confianza de 95 % (tabla 3).

La tabla 4 ilustra el análisis de diferentes valores de glucemia de ayuno, combinando la sensibilidad y la especificidad para pronosticar cifras de hemoglobina glucosilada por encima de 7 %, a través de una curva ROC. El punto de corte que mejor predice esta cifra es de 8,02 mmol/L (S= 67 y E= 68) (Área bajo la curva: 0,69).

La tabla 5 ilustra el análisis de diferentes valores de glucemia postprandial, combinando la sensibilidad y la especificidad para pronosticar cifras de hemoglobina glucosilada por encima de 7 %, a través de una curva ROC. El punto de corte que mejor predice esta cifra es de 10,2 mmol/L (S= 79 y E= 66) (Área bajo la curva: 0,76).

DISCUSIÓN

El análisis de los niveles de hemoglobina glucosilada y su correlación con los promedios de glucemias en un grupo de pacientes diabéticos protocolizados en el Hospital Hermanos Ameijeiras de La Habana, constituye una investigación de interés práctico, debido a que nos permite tener una aproximación al grado de correlación existente entre las glucemias de ayuno y postprandial con las cifras de HbA1c, lo cual facilita un mejor manejo de nuestros pacientes, en cuanto a la valoración del control glucémico, y a la toma de decisiones desde el punto de vista terapéutico.

La HbA1c está disponible comercialmente como prueba de laboratorio para uso clínico desde finales de la década de los 70,^31-34 y no fue hasta la década de los 90 cuando se demostró su utilidad con los estudios DCCT y UKPDS.^6-8 Nuestro país cuenta con el reactivo y la tecnología para llevar a cabo determinaciones de HbA1c desde hace más de 20 años, lo cual ha sido de gran importancia en la práctica asistencial e investigativa en el campo de la diabetes.^35,36

En muchos países de la región y de otros continentes existe el inconveniente para medir la hemoglobina glucosilada a todos los pacientes diabéticos, y para realizarle a estos por lo menos una medición al año, debido a la poca disponibilidad del examen y a la falta de reactivo. Es conocido que en los Estados Unidos sólo el 24 % de los diabéticos tienen una medición anual de HbA1c.³⁷ En Cuba actualmente esta prueba no se practica en todas las provincias; es por ello que el alcance de los resultados de este estudio no nos permite más que divulgarlos, debido a que no se pueden efectuar comparaciones nacionales para determinar el grado de correlación con otras poblaciones de diabéticos.

A nivel global es conocido el predominio de la DM en personas mayores de 60 años, lo cual está relacionado con un aumento de la expectativa de vida y a una mayor exposición a factores de riesgo para esta enfermedad, como los hábitos dietéticos inadecuados, el sedentarismo, la obesidad, entre otros.³⁸ Nuestro país no dista de esta realidad, debido a que el envejecimiento de la población cubana ha contribuido al aumento de la morbilidad por DM, predominando los pacientes mayores de 60 años.^39,40 De igual forma intervienen los factores de riesgo como el sedentarismo y la obesidad, el sobrepeso, y los malos hábitos dietéticos, predominantemente el consumo de grasa animal y carbohidratos, y el bajo consumo de frutas y vegetales, que son frecuentes en nuestra población.⁴¹ En nuestro estudio el 59,7 % de los pacientes superaban los 60 años de edad, lo cual se correlaciona con lo enunciado anteriormente. Se ha documentado que la HbA1c aumenta aproximadamente 0,1 % cada 10 años de edad, lo cual es poco significativo como para establecer un cambio en las metas de tratamiento para los diferentes grupos etarios.⁴²

Se evidenció un predominio de las mujeres sobre los hombres en el grupo de pacientes de 60 años y más, en 64,9 % y 35 % respectivamente, lo cual corresponde con lo reportado en la literatura extranjera⁴³ y nacional.⁴⁴ Este predominio del sexo femenino está determinado por la mayor longevidad de las mujeres, y por diferencias en la distribución de factores de riesgos como la dieta, el sedentarismo, entre otros.

Predominaron los pacientes con buen control glucémico, lo cual se justifica con el hecho de ser pacientes protocolizados, que asisten periódicamente a la consulta. De los 129 pacientes de la muestra, 95 de ellos mostraron cifras de HbA1c menores o iguales a 7 % (el 73,64 %), mientras que los 34 pacientes restantes mostraron cifras de HbA1c mayores de 7 % (el 26,35 %). El promedio general de HbA1c fue de 6,48 ± 2,228 %.

Las cifras que prevalecieron de HbA1c oscilan entre 4 % y 9 %, por lo cual empleamos este rango de valores para establecer las correlaciones correspondientes con las glucemias de ayuno y postprandial. Este rango estrecho está determinado por el escaso tamaño de la muestra estudiada, y por predominar los casos controlados, debido a que son pacientes protocolizados, lo cual se expresó con un escaso número de pacientes con HbA1c mayores de 9 %. Otros estudios han empleado rangos mayores de HbA1c; tal es el caso de la ADA,⁴⁵ que asciende hasta cifras de 12 %, y el DCCT,⁹ que asciende hasta el 14 %.

Al correlacionar los valores de HbA1c con los promedios de glucemias en nuestros pacientes, se establecieron comparaciones con otros estudios, y se evidenció que las correlaciones de HbA1c con los promedios de glucemia de ayuno en nuestro grupo son diferentes a los estándares internacionales que propone la ADA,^45,46 siendo generalmente menores los promedios de glucemias de nuestro estudio. No obstante, estos valores son similares a los obtenidos por el DCCT.⁶

En un estudio realizado en nuestro país en 1986 se correlacionaron los niveles de HbA1c de 74 pacientes,⁴⁷ con los promedios de glucemias de ayuno, encontrándose una elevada correlación en los pacientes que no empleaban insulina, y una correlación más débil en los que empleaban insulina, siendo esta última resultado del mejor control glucémico que presentaban los pacientes.

Se encontró una correlación débil de los niveles de HbA1c con los promedios de glucemias de ayuno y postprandial, en lo cual influye también el escaso número de la muestra, y el predominio de los casos controlados. Es importante destacar que se obtuvo mayor correlación de la HbA1c con las cifras de glucemia postprandial, en comparación con la glucemia de ayuno, lo cual se ha observado en pacientes con cifras de HbA1c cerca del rango normal, en donde se encuentra la gran mayoría de los pacientes de nuestra muestra. Es importante esta información sobre las cifras de glucemia postprandial, pues se ha descrito que los picos de hiperglucemia pueden aumentar el estrés oxidativo y activar la proteína kinasa C, favoreciendo la aparición de complicaciones crónicas.⁴⁸

Diferentes sociedades científicas en todo el mundo han adoptando valores de HbA1c como objetivos del control glucémico, aunque no siempre en el mismo nivel. Así, la Federación Internacional de Diabetes⁴⁹ en el 2005 propuso cifras < 6,5 %, al igual que la ALAD⁵⁰ en 2007 para América Latina. En 2008 el Instituto Nacional de Excelencia Clínica en el Reino Unido⁵¹ adoptó cifras entre 6,5 y 7,5 %; mientras que la Sociedad Canadiense de Diabetes⁵² en 2008 propuso cifras ≤ 7 %, y la Sociedad Española de Diabetes⁵³ en 2008, cifras < 7 %. En 2012 la ADA⁴⁶ propone como objetivo de control glucémico cifras de HbA1c menores de 7 %, para los adultos diabéticos en general; debido a que un promedio de 7 % ha demostrado reducir las complicaciones microvasculares y posiblemente las macrovasculares de la diabetes.

Se han realizado diversos estudios correlacionando los valores de HbA1c con los promedios de glucemia, y estableciendo puntos de corte de esta para predecir determinados valores de HbA1c. Así, El-Kebbi et al⁵⁴ arrojó que una glucemia basal venosa de 165 mg/dL (9,16 mmol/L) predecía una HbA1c > 8 %, con sensibilidad de 79 % y especificidad de 78 %. El estudio Bouma et al⁸⁷ evidenció que una glucemia venosa basal de 140 mg/dL (7,7 mmol/L) tiene una sensibilidad de 90 % y especificidad de 66 % para predecir una HbA1c > 7 %, con un coeficiente de correlación de 0,77. En nuestro estudio se empleó una curva ROC, con intervalo de confianza de 95 %, para establecer puntos de corte que predicen HbA1c > 7 %, y se demostró que una cifra de glucemia de ayuno de 8,02 mmol/L, predice una HbA1c > 7 %, con sensibilidad de 67 % y especificidad de 68 % (Área bajo la curva: 0,69), en tanto que una cifra de glucemia postprandial de 10,2 mmol/L predice una HbA1c > 7 %, con sensibilidad de 79 % y especificidad de 66 % (Área bajo la curva: 0,76). Teniendo en cuenta estos resultados, se determina que la glucemia postprandial predice mejor dichas cifras de HbA1c, con respecto a la glucemia de ayuno. Esto es de gran interés práctico en la consulta, a la hora de interpretar los valores de glucemias de ayuno y postprandial, y tener una aproximación sobre los niveles de HbA1c y del control glucémico de cada paciente.

El advenimiento de la HbA1c ha superado la confiabilidad de la mayoría de los equipos de salud en las determinaciones de la glucemia en ayunas, debido a que la HbA1c estima los niveles de glucemias en los últimos 120 días, independientemente de las variaciones de estas en este periodo y de los factores que influyan en la adherencia de un paciente al tratamiento. Es por ello que debemos promover el empleo de la HbA1c como examen capital en la evaluación del control glucémico, y mantener la glucemia como un examen coadyuvante y no determinante, para el manejo del paciente diabético.

Estos resultados pueden motivar a dar continuidad a este estudio, empleando un mayor número de pacientes, e incluyendo además a pacientes que no lleven seguimiento en la consulta protocolizada de diabetes mellitus, lo cual nos permitirá tener una mejor aproximación al comportamiento de las cifras de HbA1c en nuestros pacientes diabéticos, así como establecer las correlaciones de esta con las cifras de glucemias.

CONCLUSIONES

Las correlaciones entre los valores de HbA1c y las cifras de glucemia de ayuno y postprandial son débiles, por lo cual estas deben considerarse orientativas, y no sustitutivas de la HbA1c. La glucemia postprandial presenta mayor correlación con los niveles de HbA1c, en comparación con la glucemia de ayuno. La glucemia postprandial predice mejor una HbA1c > 7 %, con respecto a la glucemia de ayuno.

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Recibido: enero de 2015.
Aprobado:Abril de 2015.

Dra. Lays Rodríguez Amador. Hospital Clínico Quirúrgico Hermanos Ameijeiras. La Habana, Cuba.
Correo electrónico: medint@hha.sld.cu